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做百姓用得上、用得好、用得起的好藥

發布時間:2019-01-08來源:浙大新聞辦作者:金云云 盧紹慶538

 

俗話說“十人九胃”,腸胃方面存在問題似乎已經成為現代人的通病。而在消化系統疾病中,胃酸相關性疾病發病率居于首位,我國僅消化性潰瘍和胃食管反流病患者就超過2.1億。泮托拉唑鈉是目前臨床用量最大、療效最好的治療藥物之一。然而,泮托拉唑鈉在很長一段時間由國際制藥巨頭研發并壟斷。

浙江大學藥學院胡富強教授團隊,聯合杭州中美華東、浙江省食品藥品檢驗研究院等單位,通過協同創新與產學研合作,十數年“磨一劍”,攻克諸多技術難題,實現泮托拉唑鈉原料藥、腸溶微丸膠囊、注射劑產業化,打破國外技術壁壘與市場壟斷。產品質量好,抑酸療效高,用藥安全,價格遠低于同類進口產品,經濟和社會效益顯著。2019年1月,該團隊的“泮托拉唑鈉及制劑關鍵技術研究與產業化”項目榮獲國家科學技術進步獎二等獎。

打響“突圍戰”,品質升級后發制人

生產泮托拉唑鈉有何難點?原來,泮托拉唑鈉非常容易氧化,遇熱、遇酸易分解,雜質不可控,這會直接影響藥品生產、質量控制與用藥安全。而實現藥品產業化,對技術工藝有著很高的要求。

國外原研藥物盡管“先發制人”,但由于泮托拉唑鈉呈多晶型,療效差異大,易轉晶失效,做好產業化提升依然道阻且長。為此,團隊獨創了重結晶和析晶新技術,通過對多種不同水合物晶型進行篩選,開發出了穩定、有效的單水合物新晶型,并實現工業化生產,產品穩定性和抑酸率明顯提高。

團隊并未止步于此,為了將藥物更精準地遞送到其特有的抑酸作用深處位點,需要通過腸溶遲釋技術,防止藥物通過胃時被胃酸破壞,經過十二指腸后再快速釋放,從而增加藥物的利用效率,提高療效,減少毒副作用。團隊經過多年努力,攻克了腸溶膠囊遲釋難題。

“泮托拉唑鈉的藥理作用是抑制胃酸分泌,用藥后會升高胃腸道的pH值,腸溶制劑易溶出失控。”團隊負責人回憶起當時的情景感慨道,“要想把藥物的釋放控制在通過十二指腸后,使藥物能滲透進入深處的質子泵分子作用位點,這個還真不容易實現。人們常說,臺上十分鐘,臺下十年功,的確如此。”

通過一次次的嘗試、失敗、再嘗試,團隊成功發明了具有自主知識產權的增塑劑高分散性微丸包衣新技術,突破了微丸水性包衣的衣膜結構致密性難題,為同類產品的研發提供了成功經驗。

教育部組織院士專家對“泮托拉唑鈉及制劑關鍵技術與產業化”項目進行鑒定時,鑒定委員會這樣評價道:“該成果總體居國際先進水平,其中產品的雜質控制和膠囊劑的水分散體包衣等技術處于國際領先水平。”

擰緊“安全閥”,讓百姓用上放心藥

用藥安全是老百姓最為關心的話題之一。該項目另一處于“國際領先水平”的技術——雜質分離檢測新技術,與用藥安全息息相關。

根據ICH及NMPA(“人用藥品注冊技術要求國際協調會”及“國家藥品監督管理局”)相關指導原則規定,應分離并單獨限定泮托拉唑鈉的雜質。然而,雜質D和F是泮托拉唑鈉中存在的一對同分異構體雜質,要分離檢測結構相近的兩者極為困難,國內外藥典均未能將其分離并單獨限定。因此,雜質D和F的分離控制對泮托拉唑鈉的安全用藥具有重要意義。

該項目采用特異性雜質分離檢測雙系統新方法,成功實現了雜質D和雜質F的分離檢測并單獨限定,并應用于生產,為提高質控標準提供了核心技術支撐。

藥物在低pH條件下不穩定,與輸液合用,易配伍失穩,產生雜質,安全用藥難保障。針對這一情況,團隊還發明了協同抗氧注射劑新處方,并采用晶粒控制凍干新工藝,藥物呈大顆粒結晶,使雜質含量大幅下降。注射劑穩定性的提高,以及已知雜質的全部分離檢測和單獨限定,使用藥安全性獲得顯著提升。注射劑新標準獲得NMPA許可,實際生產應用,產品質量好、安全性高。

其實,在該項目的原料藥和2個制劑的技術探索過程中,該項目團隊一直在與藥物分子的易氧化“作斗爭”,這是質子泵抑制劑生產面臨的行業共性問題。項目采用優選的氧化控制新工藝,使原料藥的雜質含量明顯下降,收率大幅提高。同樣,在微丸制造過程中,通過發明丸芯抗氧新處方和粘合劑抗氧新工藝,成功實現了腸溶微丸熱穩定生產,不僅生產周期更短、成本更低、質量更好,還節能減排,獲得2項國家發明專利授權。

“要做百姓用得上、用得好、用得起的好藥。患者的心愿就是我們科學研究的方向和動力。”團隊負責人胡富強這樣說道。

打好“組合拳”,引領行業價值重大

實現重大技術突破,引領行業技術進步,創造重大社會經濟效益,“泮托拉唑鈉及制劑關鍵技術研究與產業化”項目是一個成功典范。

泮托拉唑鈉系列產品的產業化關鍵技術創新,打破了國外專利封鎖和市場壟斷,構建了完備的原料藥和腸溶制劑、注射劑產業化成套技術和知識產權保護體系。其整體技術達到了國際先進水平,部分國際領先水平,具備了在高端技術上競爭的實力。

憑借自身技術“硬實力”,該項目逐漸獲得國內外的認可。目前,項目已獲得國家授權發明專利5項,新藥證書3份,成為原料藥及其制劑3個品種的《中國藥典》國家標準唯一起草單位。2017年泮托拉唑鈉原料藥、注射劑生產通過美國FDA認證。

項目成果在中美華東制藥有限公司等企業中得以應用,產品質量穩定。三年來,建成了全國最大的第三代質子泵抑制劑生產基地,產品銷售至全國數千家醫院,以質優的產品、合理的價格,贏得了市場,國內市場占有率列全國前列。相關產品自上市以來,顯著降低了治療費用,惠及廣大消化性疾病患者,項目實施單位僅替代原研進口部分的價格差,累計就為政府和患者節約醫保支出和醫療費用80余億元。

項目形成的原料藥雜質控制核心技術,已應用于其它質子泵抑制劑產品生產,并出口歐美。共性關鍵技術的行業推廣應用,對于同類產品工業化生產的節能減排,提高產品質量,保證人民群眾用藥安全,提高技術應用企業的國際競爭力具有重要意義。

團隊負責人胡富強表示,“未來,我們將進一步思考如何將基礎研究與新藥研發、產業發展更好地結合起來。針對臨床治療和醫藥行業中存在的重大問題,提出我們的解決方案,貢獻我們的智慧。”

(文 金云云/攝影 盧紹慶)

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